Übertragbarkeit von Tierversuchen - die Katastrophe um TGN1412

Tierversuche Übertragbarkeit
Im Jahr 2006 kam es in einem Londoner Krankenhaus zu einem Pharmaskandal: In einer klinischen Studie mit freiwilligen Patienten trat bei den Versuchsteilnehmern multiples Organversagen ein. Alle Probanden schwebten in Lebensgefahr. Und das, obwohl der Wirkstoff zuvor in Tierversuchen als harmlos eingestuft wurde.

TGN1412 galt als Hoffnung für Autoimmunerkrankungen

Der monoklonale Antikörper TGN1412 wurde von einem Würzburger Biotechnologie-Unternehmen entwickelt und sollte dafür eingesetzt werden, Autoimmunerkrankungen wie Multiple Sklerose oder Rheuma zu behandeln.

Nach vielversprechenden Tierversuchen und Zellkulturtests wurde der Wirkstoff zur klinischen Studie mit Menschen freigegeben. Die Phase-I-Studie ist die erste von drei Testphasen am Menschen, die erfolgreich durchlaufen werden müssen, bevor Medikamente auf den Markt kommen. An dieser Phase nahmen hier acht Freiwillige teil.

Sechs Teilnehmern wurde der Antikörper TGN1412 verabreicht, zwei Teilnehmer erhielten zum Vergleich ein Placebo. Alle sechs Männer, die den Wirkstoff verabreicht bekamen, zeigten innerhalb der ersten Minuten heftige Reaktionen: zunächst Kopfschmerzen und Fieber, dann Erbrechen und Schmerzen am Rücken.

Es wurde multiples Organversagen festgestellt. Die Probanden wurden künstlich beatmet und auf die Intensivstation verlegt, schwebten in Lebensgefahr. Ein Patient lag mehr als zwei Wochen im Koma, und auch die anderen mussten wochenlang im Krankenhaus bleiben; der am schlimmsten getroffene Patient verließ das Krankenhaus erst nach 3,5 Monaten. Seine Zehen und Teile seiner Finger mussten amputiert werden. Laut ärztlichen Aussagen sind alle sechs Betroffenen nach dieser Katastrophe dem Risiko von Folgeerkrankungen ausgesetzt.

Wie konnte das passieren?

Das Risiko solcher Fälle glaubt man üblicherweise minimieren zu können, indem man im Vorfeld Tierversuche durchführt, Zellkulturen anlegt und die Dosis bei der ersten Anwendung am Menschen auf einen Bruchteil reduziert. Hier war die minimale verabreichte Dosis nur ein 500stel der Menge, die im Tierversuch als gefahrlos ermittelt wurde. Trotzdem hatte der Wirkstoff ernsthafte lebensgefährliche Auswirkungen auf alle Probanden.

Der Mechanismus hinter TGN1412 ist folgender: TGN1412 aktiviert regulatorische T-Zellen, die überschießende Immunreaktionen des Körpers ausbremsen können. TGN1412 aktiviert daneben aber auch sogenannte Effektor-Gedächtniszellen, welche die gegenteilige Wirkung haben: Sie fördern Immunreaktionen des Körpers. Als Ursache für die lebensgefährlich aufgetretenen Immunreaktionen wird ein durch TGN1412 ausgelöster „Zytokinsturm“ angesehen – dieser Effekt war bis zur Phase-1-Studie nicht bekannt, da laut des Unternehmens in den präklinischen Studien – auch Tierversuchen – nichts darauf hinwies.

Was lief also schief?

1.  Der Tierversuch mit Ratten

 
Übertragbarkeit Tierversuche
Da die für TGN1412 relevanten Moleküle von Mäusen und Ratten deutlich unterschiedlich zu denen von Menschen sind, wurden die Nager nicht für Versuche mit TGN1412 herangezogen. Trotzdem wurden Versuche mit Ratten durchgeführt: mit einer entsprechend abgeänderten Variante von TGN1412.

Warum die Ergebnisse nicht übertragen werden konnten? Tiere im Labor wachsen in einer nahezu keimfreien Umgebung auf. Die Effektor-Gedächtniszellen, die beim Menschen in den Zytokinsturm verwickelt sind, entwickeln sich allerdings erst durch Keimbelastung und verschiedene Infektionen im Laufe des Lebens. Die Tiere im Labor entwickelten aufgrund der sterilen Umgebung allerdings kaum Effektor-Gedächtniszellen, sodass diese im Organismus in nicht nennenswerter Anzahl vorhanden waren, um die schwerwiegenden Nebenwirkungen zu erzeugen. Der gefährliche Effekt der übermäßigen Zytokinausschüttung durch Effektor-Gedächtniszellen blieb somit aus.

2. Der Tierversuch mit Makaken und Rhesusaffen

Dies war das aus Sicht der beteiligten Forscher vielversprechendste Modell, da die extrazelluläre Domäne eines bestimmten, wichtigen Oberflächenproteins (CD28) identisch ist mit der des menschlichen Moleküls. Außerdem sind weitere Faktoren vergleichbar (Fc-Rezeptoren und nachfolgende Signalwege). Die Tiere galten als Möglichkeit, „sehr gute Hinweise auf die Wirkung des Antikörpers im Menschen“ zu geben. [1]

Bei keinem der Tiere traten auch nur Anzeichen der Reaktionen auf, die beim Menschen auftraten. Die Dosis lag bei 50 mg/kg, bei den Probanden wurde sicherheitshalber die Minimaldosis 0,1 mg/kg eingesetzt, also eine maximal 500-mal geringere Dosis.

Warum die Wirkung beim Menschen trotzdem vollkommen unvorhersehbar war? Von insgesamt 220 Aminosäuren unterscheiden sich nur 3 innerhalb der Zellmembran, was zu einer unterschiedlichen Reaktion der Zelle führen kann. Außerdem verlieren Makaken die CD28-Moleküle an Effektor-Gedächtniszellen – die Moleküle, die für die Zytokinausschüttung nötig sind. Es kann also die hundertfache Menge TGN1412 verabreicht werden, ohne dass sich Auswirkungen zeigen, da die Zielstrukturen schlichtweg nicht vorhanden sind.

3. Die Zellkultur

Der Zellkulturtest sollte Reaktionen von humanen Zellen widerspiegeln. Dazu wurden isolierte Zellen aus Blut verwendet.

Das Problem: Den Zellen fehlten Signale, die im Körper von dicht mit Zellen besiedeltem Gewebe kommen. Dadurch lagen in der Zellkultur nur Zellen vor, die nicht auf TGN1412 reagierten – also inaktiv blieben und somit keine Zytokine freisetzten. Weiterentwickelte In-vitro-Tests können inzwischen die zytokinbezogenen Effekte des Wirkstoffs abbilden. Somit konnte inzwischen eine Dosis ermittelt werden, die für den Menschen verträglich und wirksam sein könnte.

Fazit

Die Begründung, Tierversuche seien notwendig, da sie im Gegensatz zur Zellkultur einen lebenden Organismus abbilden, ist eine Farce – ein Tier ist zwar ein ganzer Organismus, aber eben der falsche Organismus! Das zeigte sich im Beispiel TGN1412 ganz deutlich für die Öffentlichkeit. So ähnlich sich Mensch und Tier auch sein mögen, es müssen sich nur minimale Bedingungen unterscheiden, und schon kann es zur Katastrophe kommen. Sicherlich ist auch eine einfache Zellkultur nicht die Lösung. Doch das behauptet auch niemand – was gefördert werden muss, sind humanbasierte Modelle, die deutlich über simple Zellkulturen hinausgehen; Modelle, die den menschlichen Organismus und komplexe Zusammenhänge im menschlichen Körper abbilden und so effektive, humanbasierte Forschung ermöglichen. Dass dies keine Science-Fiction-Vorstellung, sondern in greifbarer Nähe ist, zeigen innovative Firmen wie beispielsweise das Berliner Biotechnologie-Unternehmen TissUse, das am Modell „Human-on-a-chip“ arbeitet.

Wer sich nun fragt, warum sich trotz der nicht vorhandenen Übertragbarkeit nicht viel häufiger Pharmakatastrophen ereignen, erfährt in diesem Beitrag mehr.

Was Sie tun können

Im Rahmen dieser Blogserie veröffentlichen wir in regelmäßigen Abständen Informationen zu Argumenten, die gegen Tierversuche sprechen. Bitte informieren Sie auch Familie, Freunde und Bekannte über die vorherrschenden Missstände!


Quellen:
Attarwala H. (2010). TGN1412: From discovery to disaster. Journal of Young Pharmacists 2(3), 332–336. doi:10.4103/0975-1483.66810
https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/2012/daz-27-2012/wie-der-antikoerper-tgn1412-hoffnungen-der-immunologen-zerstoerte
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2964774/
https://www.der-arzneimittelbrief.de/de/Artikel.aspx?J=2006&S=45
http://www.paediatrix.de/pdfs_articles/jahr2010_ausgabe03_295_d37982dc278ae53a7e452fadedf929be.pdf
 

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